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東富龍之淺談搖擺培養模式意義和前景

      1975年Kohler和Milstein發現將小鼠骨髓瘤細胞與和綿羊紅細胞免疫的小鼠脾細胞進行融合,形成的雜交瘤細胞既可產生抗體,又可無性繁殖(形成了一類既可以產生抗體又可以進行無性繁殖的細胞),從而創立了單克隆抗體雜交瘤技術。這一技術上的突破使血清學的研究進入了一個高度精確的新紀元。

       經過幾十年抗體藥物的發展和創新,近年來抗體藥物進入高速發展階段,市場規模超過千億美元。在國內單抗藥物發展格局中,以2019年的上海為例,上海一直處于領先優勢,近年來申報的單抗類品種近70余個,CFDA批準上市的11個自主生產抗體藥物中有4個在張江核心園研發生產,占全國比重36.4%。



       隨著生物醫藥的發展,法規及操作對于研究生產工具的要求也越來越高,對傳統培養模式的挑戰越來越多。采用的搖擺方式培養就是一種創新的思路,通過搖擺提供低剪切力以獲得充分的混合能力,可以提供溫和的細胞培養微環境,這種方式將以有利于改善細胞狀態,獲取更好細胞生長效果,更高的表達量。搖擺式培養能適合包括CHO、HEK293、免疫細胞類(CAR-T、TCR-T、NK等)、貼壁細胞微載體(如MSC)以及大腸桿­菌等細胞及細菌的擴增放大培養。在單抗領域,搖擺式培養也成為單克隆抗體制備種子細胞擴增生產的標準配置。

       搖擺式培養所產生的波浪式運動能夠提供良好的氣液混合功能,也適用于各類貼壁細胞微載體的培養。培養可以從很小的接種體積開始,等到細胞密度足夠高了以后,再加入新鮮的培養液。這樣可以逐步放大工作體積,無需轉移液體,同時科學的波浪產生了遠遠小于傳統罐體中用攪拌或者氣升式方法所產生的剪切力,使得這種方式同樣適用于高密度細胞培養和針對病人的細胞治療。另外搖擺式培養因為采用了無菌一次性系統的思路,可以提供一個十分理想的密閉式環境,甚至對于病毒生產也得到很好應用。初始階段采用小體積培養,隨后當細胞密度提高后,不斷補充新鮮培養基實現擴增,使得接種后放大培養避免在不同容器間頻繁轉移,能夠擴增放大,快速靈活,節省硬件設備投資。目前,為使加快產品上市,以搖擺式培養為核心的快速生產線,將成為多種單抗,疫苗等生物藥物規模化生產的趨勢。

       搖擺方式還可以配合充足的氧氣供應,和間歇或連續的補加新鮮培養基及營養物質,更便于操作,接種、放大、感染等。使昆蟲細胞、植物細胞、病毒生產、單抗生產、基因治療、生物治療、初級細胞馴化、重組蛋白表達均可以直接通過搖擺系統在細胞袋內完成。這里所說的塑料細胞袋稱之為CES-bag生物反應器。預先消過毒的一次性無菌塑料袋可以解決傳統容器所常見的污染、交叉污染等狀況。在應用中培養基和接種細胞處于這樣一個密封、無菌條件中,在精確的溫度場環境里。細胞受到的影響和危害也大大減小,擴增和活率大大提高。


      東富龍自主研發出了CES細胞擴增系統除了可用于抗體藥物生產。在生物疫苗生產、質粒生產等領域也可以有具體的應用,在細胞藥物生產上也會有很大的應用空間。



       系統由搖床、氣體混合器和泵組成,所有組件都是通過安裝在客戶計算機上的軟件來控制。搖床是主要單元,與托盤和一次性CES-bag生物反應器一起使用。搖床具有多種功能,其中有加熱、培養混合和重量測量。氣體混合器為培養提供明確組成的氣體,并與CES-bag生物反應器的光學傳感器一起使用,用于培養基pH和DO的在線控制。

       搖床是系統的主要硬件單元,它通過機器人關節實現搖擺運動,精準的角度和速度匹配提供混合效率,通過集成的傳感器提供可靠的溫度測量,并通過集成的稱重傳感器提供準確的重量測量。 

       托盤具有多種不同規格,用于達到100mL~100L的培養。當搖床處于傾斜位置時,托盤很容易被連接到搖床上。易于裝填拆卸CES-bag細胞培養袋的人機工程學設計,在培養周期結束,便捷性很大的節約了批次發酵之間的準備時間。


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